ANATOMÍA PATOLÓGICA
Las alteraciones en el SUH se caracterizan por la presencia de un material hialino (eosinofílico) en la luz de pequeñas arteriolas y capilares, inicialmente compuesto por plaquetas con algunos depósitos de fibrina. También son frecuentes los depósitos subendoteliales hialinos. El estudio inmunohistoquímico del trombo ha demostrado la presencia de factor von Willebrand (FvW) con una pequeña cantidad de fibrinógeno-fibrina, lo contrario de lo que sucede en las lesiones trombóticas de la coagulación intravascular diseminada (CID), hallazgo que confirma la teoría de agregación plaquetaria mediada por multímeros de FvW.
Las arteriolas renales presentan un engrosamiento de la íntima e hipertrofia de las células de la capa muscular. La presencia de trombos fibrinoides intraluminales es muy llamativa, y a menudo se acompaña de necrosis de la pared vascular. Las arterias interlobulillares también se encuentran afectadas, y presentan un engrosamiento de la íntima, de aspecto mucinoso, que contribuye a reducir el calibre de la luz vascular. En los glomérulos puede observarse un engrosamiento uniforme de las paredes capilares, con posible formación de doble contorno, y a veces trombosis y focos de necrosis.
La inmunofluorescencia demuestra la presencia de fibrinógeno en las paredes y luz vascular, y en ocasiones en los glomérulos, donde también puede haber depósitos de complemento.
En la microscopía electrónica, los glomérulos se caracterizan por el ensanchamiento del espacio subendotelial, debido a la acumulación de un material poco denso y finamente granular entre el endotelio y la membrana basal glomerular.
En estas condiciones, la síntesis de una nueva lámina basal adosada al endotelio sería responsable del aspecto en doble contorno observado al microscopio óptico.
En los casos más graves de SUH, y en especial, los relacionados con trastornos obstétricos, pueden aparecer áreas de necrosis cortical.
PATOGENIA Y FISIOPATOLOGÍA
A partir de los datos iniciales de Karmali las investigaciones patogénicas realizadas en muchos países señalan que la E. coli productora de toxina citopática, es causa de la enfermedad. La asociación de E. coli productora de verotoxina (VTEC) al SUH es mediada por la producción de una citotoxina similar a la exotoxina que produce la Shigella dysenteriae tipo 1, por esa razón, también es llamada toxina tipo Shiga (SLT; del inglés Shiga Like-Toxin).
El SUH típico o D+ está estrechamente relacionado con las bacterias enteropatógenas productoras de citotoxinas, cuyo ejemplo más estudiado es la Shigella dysenteriae tipo 1.
El trastorno subyacente básico consiste en una lesión del endotelio vascular, que provoca una activación local de la coagulación, con la formación de trombosis en los vasos pequeños.
Todos los agentes que pueden inducir SUH/PTT son capaces también de lesionar el endotelio vascular. Así, las endotoxinas bacterianas resultan lesivas para el endotelio vascular. La ciclosporina A y la mitomicina C, fármacos relacionados con el SUH/PTT, pueden causar una lesión directa de la célula endotelial. Además, las células endoteliales sintetizan y liberan diversos factores que interfieren en los procesos hemostáticos y trombóticos
La E. coli 0157: H7 productor de la verotoxina o la Shigella, se ingiere con los alimentos contaminados poco cocidos (carne, leche no pasteurizada, etc.), colonizan el intestino grueso y se adhieren a las células epiteliales de la mucosa del colon. Después de invadir y destruir dichas células, el tejido subyacente y su vascularización, se produce la diarrea, que generalmente es hemorrágica.
Para que se produzca este mecanismo, la subunidad B de la verotoxina se une con un receptor de membrana que es un glicolípido neutral: el globotriaosylceramide (Gb 3), capaz de reconocerla y penetrar dentro de las células por endocitosis. La subunidad A hidroliza un residuo de adenina de la unidad ribosomal 60s, y como consecuencia, las toxinas destruyen la maquinaria proteica de la célula susceptible.
Sin embargo, se han encontrado niveles bajos de Gb3 en algunos pacientes que desarrollan SUH en comparación con controles sanos y con niños que presentan diarrea asociada con bacterias productoras de verotoxinas. Como consecuencia del daño celular que estas producen, se libera FvW, el cual se une con los receptores situados en la membrana de las plaquetas, lo que da lugar a la agregación plaquetaria, a la formación de microtrombos y a la aparición de trombocitopenia.
El efecto dañino de las toxinas bacterianas sobre las células endoteliales renales y de otros órganos puede ser potenciado por otras sustancias, como los lipopolisacáridos (un componente de las Shigella dysenteriae y de la E. coli 0157: H7), las interleucinas y el factor de necrosis tumoral (liberado por los monocitos, macrófagos y posiblemente por las células mesangiales expuestas a endotoxinas). Las proteasas liberadas por los neutrófilos contribuyen también al daño de las células endoteliales y explican la relación entre la intensidad de la neutrofilia y un mal pronóstico.
Se ha descrito una disminución de la función de PGI2 secundaria al daño de las células endoteliales, lo que rompe el equilibrio existente entre la formación de PGI2 y TXA2, y favorece la agregación plaquetaria. También hay una liberación por parte de las células endoteliales del inhibidor del activador del plasminógeno tipo I, lo cual impide la dilución de los microtrombos formados.
El daño de las células endoteliales glomerulares produce una disminución de la luz glomerular, que es favorecida por la liberación de citocinas de potente acción vasoconstrictora, lo cual aumenta la resistencia vascular y disminuye el flujo sanguíneo renal, que trae como resultado la disminución de dicho flujo, y lleva de esta forma a la insuficiencia renal.
Por otro lado, la anemia hemolítica es secundaria a la disminución de la luz de los pequeños vasos. De esta manera, cuando los eritrocitos pasan por estos vasos con la luz disminuida, se dañan y se fragmentan, y adquieren forma abigarrada (fragmentocitos). Sin embargo, también se describen alteraciones de la membrana eritrocitaria que los llevan a unirse con los multímeros de FvW y trombospondina, de tal forma que se adhieren a la pared vascular y se rompen por la presión alta existente debido a la disminución de la luz capilar.
Existe en la actualidad evidencia que la forma no diarreica del SUH(SUH D-), está asociada con alteraciones y mutaciones de la proteína plasmática multifuncional y multidominio del factor H, 15 y varios estudios han mostrado la clara asociación de niveles bajos de complemento con mutaciones del gen del factor H en el SUH D-.
El factor H, entre otras funciones, actúa como un regulador temprano de la cascada del complemento. Este factor determina el destino de las moléculas de C3b recién generadas, y actúa como cofactor del factor I en la degradación de C3b, regulando la estabilidad y formación de la convertasa de la vía alternativa del complemento C3bBb.
Ante una agresión endotelial de cualquier origen, la activación de plaquetas y leucocitos contribuye a promover la formación de esta convertasa, la cual a su vez lleva al clivaje del tercer componente del sistema de complemento (C3), a su forma activa C3b, disponible para reaccionar con cualquier superficie celular.
En los últimos 20 años, se han descrito cerca de 140 casos familiares de SUH/PTT en 70 familias, donde se han encontrado niveles séricos reducidos del tercer componente del sistema de complemento (C3), lo que reafirma el hecho que la enfermedad es una anomalía congénita hereditaria.
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